，也称为退行性关节疾病。作为最常见的关节炎，OA是全球40岁以上人群疼痛和残疾的主要原因，也是社会医疗成本的重要来源。目前，OA已被列为增长最快的主要健康问题，世界卫生组织其主要影响持续负重的关节，如髋关节、膝关节、手脚小关节等。它对人们的身体健康和心理健康产生重大影响。通过影响心理健康，它还增加了受影响个体的倾向的风险。随着老龄化的加剧、不当体育锻炼以及肥胖人群比例不断增加，骨关节炎的负担逐年增加。

　　由于无症状 OA 的患病率较高，全世界约有 2.5 亿人患有 OA。膝关节骨关节炎的患病率在过去几十年中显著增加，并持续上升，部分原因是肥胖和其他危险因素的患病率不断增加。在全球范围内，9.6%的60岁以上男性和18%的60岁以上女性患有有症状的骨关节炎。中国膝关节OA的患病率为17%（男性占 12.3%，女性占 22.2%）。根据 2017 年全球疾病负担(GBD)研究，OA 约占所有伤残调整生命年(DALY)的 1.0%，占所有由肌肉骨骼疾病引起的 DALY 的 6.9%。近80%的OA患者存在一定程度的运动受限，其中25%无法完成日常活动。

　　OA给北美、欧洲和澳大利亚造成的经济负担约占其国民生产总值的1%-2.5%，Kotlarz 估计每年有 1855 亿美元用于 OA 患者的医疗护理。然而，OA 的实际负担常常被严重低估，间接成本可能是直接成本的8倍以上。在美国，每年接受全膝关节置换手术的人数预计将从 2012 年的 100 万人以上（大约花费 150 亿美元）增加到 2030 年的 300 万人以上。在中国香港（预期寿命全球第一，老龄化严重），OA 造成每人每年 11690 至 40180 港元的直接经济负担，以及每人每年 3300 至 6640 港元的间接经济负担。

　　对于一个经济体来说，除了沉重的社会经济负担之外，更让人难以容忍的是OA 正在成为劳动力缺失的一个日益严重的根源。在美国，OA 每年造成的劳动缺失损失高达 100 亿美元。2009年，澳大利亚约有8万名工人因关节炎（和骨关节炎）提前退休，造成私人收入损失38亿澳元，社会保障金损失2.91亿澳元，个人所得税损失3.94亿澳元。2019年人口普查数据显示，中国14亿人口中，50岁以上人口占33.4%，65岁以上人口占总人口12.6%。考虑到我国老年人骨关节炎患病率较高以及人口老龄化的快速进展，预计在不久的将来骨关节炎将成为我国沉重的社会和经济负担。

　　根据MarketsandMarkets的保守估计，2020年全球骨关节炎（药物）治疗市场的收入大概在73亿美元，并将以8.7%的CAGR增长至2050年的110亿美元。其中亚太地区将由于老龄化社会拐点叠加公共卫生基础设施改善而具有重大市场增长潜力。

　　图1健康关节和中期骨关节炎的示意图（在骨关节炎中，滑膜肥大，滑膜巨噬细胞和成纤维细胞样滑膜细胞（FLS）增加，伴随着血液和淋巴管的生长（血管生成），导致疼痛和炎症；滑液的环境变成酸性并被巨噬细胞和软骨降解产物浸润；软骨及其基质成分降解，软骨细胞进入肥大和凋亡状态）

　　骨关节炎是一种磨损疾病。它可能是原发的(没有明显的潜在原因)，也可能是继发性的OA(有已知的潜在原因)。继发性骨关节炎可能是由于以往的关节创伤、结缔组织疾病等。最常见的受累关节包括髋关节、膝关节和手脚的小关节。普遍认为OA的分子机制是由软骨合成代谢和分解代谢的破坏引起的。

　　关节软骨由细胞外基质(ECM)组成，细胞外基质由水、胶原、蛋白多糖和软骨细胞组成。软骨细胞在细胞外基质成分的合成中起主要作用，而蛋白水解酶则使其降解。当由创伤、炎症或任何其他因素引发的合成和降解之间存在不平衡时，最终会导致骨关节炎。如上所述，骨关节炎不是一种具有共同病理生理学途径的单一疾病，而是许多途径和危险因素共同导致的关节机械故障。

　　年龄、既往膝盖受伤史、肥胖（体重指数 (BMI) 增加）、关节排列不良和不稳定性导致机械应力增加，是发生膝关节 OA 的重要危险因素。重复性动作（如经常下蹲和提重物）以及职业体育活动（如长跑、足球、手球和曲棍球）都与患骨关节炎的风险较高有关，由于更频繁的受伤，导致软骨缺损、半月板和前十字韧带（ACL）撕裂。

　　缺乏身体锻炼也是导致骨关节炎患病率增加的另一个重要因素，由于关节稳定性较差且较弱，导致膝关节更容易受到损伤。然而，与之前的膝关节损伤相比，膝关节伸肌无力似乎是一个较弱的危险因素。

　　男性患 OA 的可能性低于女性，这使得性别成为与 OA 发生相关的危险因素之一。较窄的股骨、较薄的髌骨、较大的股四头肌角度以及胫骨髁大小的差异，使得女性的膝关节解剖结构与男性不同，导致运动学不同，这会使女性更容易患骨关节炎，最终导致女性更高的骨关节炎患病率。

　　遗传学在 OA 的发病机制中起着重要作用，在 40% 至 80% 的髋部或手部 OA 中观察到，但在膝部 OA 中显着较少。迄今为止，通过全基因组关联研究(GWAS)已确定了 90 个发生 OA 的遗传风险位点，但其中大多数效应较小。研究表明，除了遗传风险位点外，表观遗传机制对 OA 的发病机制和进展也有重大影响。

　　OA患者的临床管理取决于其疾病的发展阶段。由于OA的发病机制复杂，目前尚无治疗OA的特异性干预措施。OA管理的主要目标是减轻疼痛和僵硬，维持关节功能。OA的治疗策略可分为三类：非药物干预、药物干预和手术干预。目前的共识指南建议在必要时联合使用非药物干预、药物干预和手术干预。大多数OA患者可以通过非药物干预和药物干预的组合成功管理。然而，在OA晚期应考虑手术方法，以修复软骨病变，甚至更换关节以恢复功能。

　　生活方式改变和物理治疗是两种主要的非药物干预措施。肥胖患者的体重控制可改善症状并降低症状性OA发展的风险。运动可以增强关节周围的肌肉并保持稳定性。物理治疗，例如脉冲电磁场，体外冲击波治疗（ESWT），针灸等，可改善活动能力并缓解症状。硫酸软骨素和氨基葡萄糖已被用作膳食补充剂。

　　对于许多出现症状性OA的患者，非药物干预可能是不够的。药物，尤其是对乙酰氨基酚和非甾体抗炎药，在症状控制中起着关键作用。度洛西汀、阿片类药物、关节内类固醇和粘性补充剂注射剂等其他药物也被批准用于 OA 管理。这些药物可以有效缓解疼痛。然而，关于它们的副作用已经提出了许多安全问题。

　　对于许多晚期OA患者来说，手术干预是不可避免的。关节保留手术，如胫骨高位截骨术和关节牵引术，已显示出症状的改善。然而，长期有效性的证据仍有待证实。单间室膝关节置换术、全膝关节置换术(TKA)、全髋关节置换术被终末期OA患者广泛接受。

　　开发骨关节炎候选药物的过程非常复杂、耗时且具有挑战性。OA 药物可分为两类：改善（关节）结构的药物和改善症状的药物。然而，DMOAD（疾病改善骨关节炎药物）开发的标准要求能够同时满足这两个终点。

　　富血小板血浆（PRP）是一种较新的治疗方法，因其高再生能力，易于提取和制备，低排斥率和很少的不良反应而引起关注。PRP是血小板和其他活性物质的高度浓缩的自体血液产物，可能在各种再生医学项目中的自体细胞治疗中发挥重要作用。PRP疗法促进软骨细胞增殖和软骨基质形成，并抑制炎症因子的表达。

　　炎症和炎症反应被认为是导致和加速OA发展的关键因素。从理论上讲，PRP治疗可以减少OA治疗期间的炎症。尽管大多数对照临床试验和荟萃分析都主张利用富血小板血浆治疗膝骨关节炎，但由于在使用的制剂、治疗方案、随访期、患者选择和临床结果评估方面仍然存在显着的差异性，主要的临床实践指南不建议使用它。

　　成纤维细胞生长因子家族成员成纤维细胞生长因子18（FGF-18）是对软骨具有合成代谢作用的生长因子之一，已被证明在骨骼形成中发挥着核心作用。先前的研究已证明 FGF-18 能够增加 II 型胶原蛋白并减少软骨损伤后 II 型胶原蛋白的分解。Sprifermin是一种重组人成纤维细胞生长因子18（rhFGF-18），可与软骨中的成纤维细胞生长因子受体-3（FGFR-3）结合,刺激关节软骨细胞的增殖。

　　Hochberg 等人于 2019 年报道，与每 6 个月一疗程IA注射安慰剂生理盐水相比，每 6 个月和每 12 个月一疗程IA注射100 μg Sprifermin的受试者的股骨关节软骨总厚度得到显著改善。然而，尽管Sprifermin是一种有前途的促进软骨再生的候选疗法，但它不符合DMOAD的条件，因为它似乎没有 对OA疼痛症状有任何显着影响。临床开发 Sprifermin已被停止。

　　骨形态发生蛋白 7（BMP-7）是转化生长因子-β(TGF-β)超家族的成员，在体外观察到具有合成代谢和软骨保护作用，为其治疗人类 OA 奠定了基础。2007年进行了一项临床试验，以评估对33名OA患者关节内注射0.03、0.1、0.3或1.0mg BMP-7时的安全性。试验未报告不良反应，次要终点结果 WOMAC 疼痛评分有改善趋势。使用射线评估结构进展，未发现任何异位骨形成。根据该安全性评估的结果，进行了一项招募 355 名患者的 II 期临床试验来评估 BMP-7 的疗效。

　　Gerwin等人在Nature Medicine上撰文报道，血管生成素样3（ANGPTL3）的衍生物在骨关节炎动物模型中促进软骨生成并再生关节软骨。此外，当注射到骨关节炎患者的膝盖中时，蛋白质会穿透软骨并且耐受性良好。在一项首次试验（1 期）、随机、双盲、安慰剂对照、单剂量递增、单中心试验中，28 名患者在全膝关节置换术前 2 小时、7 天或21天内关节内注射 LNA043 或安慰剂。软骨的事后转录组学分析表明，单次 LNA043 注射可在至少 21 天内逆转 OA 转录组特征，诱导透明软骨基质成分和合成代谢信号通路的表达，同时抑制 OA 进展。LNA043 目前正在膝关节 OA 患者中进行 IIb 期试验。

　　转化生长因子β1（TGF-β1）信号传导是软骨和骨形成、重塑和维持的关键因子之一。TissueGene-C（TG-C）是人类同种异体软骨细胞和辐照GP2-293细胞的组合，旨在过表达转化生长因子-β1（TGF-β1），已被开发为一种新的基于细胞的基因疗法和疾病修饰骨关节炎药物（DMOAD）的候选药物。多项临床研究表明，TG-C 可以改善慢性退行性膝关节 OA 患者的国际膝关节文献委员会(IKDC)和视觉模拟量表(VAS)评分。两项关于TG-C在膝关节K/L 2~3级患者中有效性和安全性研究正在进行，预计2025年完成。

　　研究发现OA病理过程中Wnt信号通路被过度激活，OA的发病机制可能是Wnt信号通路与其他多种信号通路，包括骨形态发生蛋白、转化生长因子β及低氧诱导因子等信号通路交互作用的结果。Lorecivivint是一款小分子Wnt通路。一项有695名患者参加的IIb期临床试验显示，低剂量(0.07 mg/2 毫升)和高剂量(0.23 mg/2 毫升)两组在24 周内均显示疼痛缓解和功能改善。2022年底III期临床中期数据显示独立中期 X 射线结果表明，基于内侧关节间隙宽度(“mJSW”)测量，重复注射 Lorecivivint 具有结构改善的益处（IIb期未显著改善）。同时，启动一项新的Lorecivivint的III期试验，主要终点为12周的疼痛NRS。

　　组织蛋白酶K是一种分解胶原蛋白的蛋白酶，胶原蛋白是一种在骨骼和软骨结构完整性中起重要作用的蛋白质。临床前模型中的研究表明，抑制组织蛋白酶K可以降低骨关节炎关节破坏的速度。新型组织蛋白酶KMIV-711通过靶向骨吸收和软骨降解，具有独特的潜力。MIV-711的II期临床数据显。